病毒不是源于武汉的海鲜市场?从分子演化学角度看2019新型冠状病毒(武汉肺炎)的起源与传播

2019 年底发源自武汉的传染病正在迅速蔓延,所幸在这资讯流通的时代,取自多位病人的病原体被迅速遗传定序,也有不少专家根据公开的遗传序列展开分析,以分子演化学探讨疾病的不同面向。

  • 疫情瞬息万变,本文讯息皆来自2020 年1 月29 日之前。

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此为2020年1月29日的疫情情况。 source:截图自gisanddata

武汉疫情的病毒诞生没有多久,一开始就能人对人传播

武汉疫情的元凶是一种冠状病毒(coronavirus),此一家族的众多亲戚中,之前知道有两种可以感染人类,就是都在本世纪造成过重大疫情的SARS 和MERS。 SARS 的全名为Severe acute respiratory syndrome,中文是「严重急性呼吸道症候群」,以症状命名。 MERS 全名为Middle East respiratory syndrome,中文是「中东呼吸道症候群」,得名于发病地区。

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source: Wikimedia

对于造成此次疫情的病毒,世界卫生组织(WHO)暂时使用的称呼是2019 novel coronavirus,简称2019-nCoV,中文是「2019新型冠状病毒」。我认为这名称写或念起来相当拗口,也违反疾病命名的历史常识,因此大众媒体、社群网路以及不少专业人士仍然采用地名,称呼其为「武汉病毒」、「武汉肺炎」,或是改编SARS 的第一个字Severe 为Wuhan 变成Wuhan acute respiratory syndrome,简称「WARS」——优点是「武汉急性呼吸道症候群」描述病征可谓贴切,缩写WARS 还有战争的不安暗喻,又因为是缩写,也不容易直接联想到武汉。个人认为这个名号方便易读,在此本文使用这个简称。

回到WARS本身,它和其余冠状病毒一样是单股RNA病毒,基因组全长为3万多个碱基。遗传上它与SARS 的序列相似度是79.5%;已知最相似的亲戚是取自蝙蝠的样本,达到96% 一致。 1

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使用5 个WARS 基因组和亲戚们建构的演化树,可以看出WARS 和蝙蝠的冠状病毒最亲近。图/取自ref 1

目前由不同病患体内获得的WARS 基因组,彼此间遗传上的差异极小。由此推论,这批感染不同人体的病毒,皆可以追溯到非常近期的单一来源。

到底有多近期呢?斯克里普斯研究所(Scripps Research)的Kristian Andersen 根据已经公布的27 个病毒基因组,上头32 个RNA 位置的差异,估计它们的共同祖先可以追溯到10 月1 日左右。再考虑到第一位已知的感染者在12 月1 日发病,由此推论,WARS 或许在11 月,甚至早在10 月时已经开始感染人类,经过了一段时间才在12 月初被注意到。 2,3

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Kristian Andersen 根据27 个WARS 基因组建构的演化树,大家都非常非常相似。图/取自ref 2

不同病患的病毒之间非常非常相似,Andersen 由此推论,这些病毒是先由动物感染人类以后,再以人对人传染。一开始传染给智人的带原动物,可能只有一只个体,或是携带同样病毒的数只个体;而直接受到动物感染的智人,可能只有一人,或是少数几人。在初步传染以后,就不再关动物的事,而是人对人的持续传播。

Andersen目前不打算正式发表上述分析,不过他基于分子演化学的推论符合已知线索,所以受到重视,被Science新闻 访问与 引用 。现在我们可以肯定,屡屡受到WHO 称赞的中国官方,直到1 月初的公开说法都是错误的,很可能对防疫已经造成无可挽回的负面影响。

病毒起源大概不是武汉的海鲜市场

WARS 疫情爆发后,多数人相信中国官方的消息,认为疫情源头位于武汉的华南海鲜批发市场(虽名为海鲜市场,不过似乎什么都卖)。可是1 月24 日正式发表的论文指出,其分析的41 位第一批确诊病患中,竟然高达13 人从头到尾和市场没有关系;最令人惊讶的莫过于,在12 月1 日发病的第一位已知感染者,竟然也和市场无关! 4

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关闭中的武汉海鲜市场,原本以为是起疫地点,结果可能不是。图/取自ref 3

武汉当局直到1 月10 几日仍不断强调:尚未证实病毒有人传人的能力。若真是如此,那么在1 月1 日封闭海鲜市场,追踪市场的人流,或许有望能终结疫情。中国官方没有指明WARS 源头是海鲜市场,却多次表示大部分病患都与市场有关,缺乏病毒会人传人的证据。然而,中国官方当时应该就有41 位患者的病史,早就知道某些患者不是在市场内感染,还有其它未知的病源,中国官方却隐瞒如此关键的讯息至少十几天。

以演化树和病史的推理之外,还有事后根据实际病例推论出的数字。 1 月29 日发表的论文,分析武汉在1 月22 日之前确诊的425 位病患,估计病毒开始人对人传播的时间,至少是2019 年的12 月中期。 5

病毒只能由动物传人,或是可以由人传人,是截然不同的应对等级。

假如中国官方早点公布,WHO 是否还会拒绝启动国际公共卫生紧急事件(Procedures concerning public health emergencies of international concern,简称PHEIC)呢?事实上,WHO 公开说明时大多采用中国单方面说词,事后却有些内容被证实不符合真相;作者认为WHO 本身对局势毫无判断力,明显失职,应当受到严厉谴责。

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由于世界卫生组织WHO 一连串的处置失当,有人将它改名为武汉卫生组织表达不满。

目前推测WARS 并非起源于武汉的海鲜市场,或许是有人先在市场外,被动物或被其他人感染后,把WARS 带入市场,再传染给市场内的其他人。可惜至今仍缺乏病毒哪儿来的线索。

经历遗传重组,合体形成2019新型冠状病毒

WARS 的来历目前仍然不清楚,也有不少阴谋论流传。如今最可靠的科学证据告诉我们:WARS经历过遗传重组( recombination ,指遗传物质片段断裂并且转移位置的现象)。三种遗传上略有差异的蝙蝠旧型冠状病毒,之间交流遗传物质以后,才产生所谓的2019新型冠状病毒。

格拉斯哥大学的David L Robertson 分析发现,将WARS 基因组拆开成不同段落各自分析,至少有两段与众不同;以同一基因组的不同段落建构演化树,会得到不同的树形关系。 6

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David L Robertson 将WARS 基因组拆成不同部分,分别建构演化树,发现有不同的遗传来历。图/取自ref 6

WARS 基因组上两处经历过重组的片段,较前方位于ORF1a 基因内,比较短的重组RNA,和2018 年发表,取样自中国浙江的品系Longquan-140 一致。

较后方位于ORF1b 基因,比较长的一段,则是和另外两个取样自浙江的品系ZC45 与ZXC21 一致。也就是说,WARS 的基因组在演化过程中并非完全垂直继承,与同类至少发生过两次遗传重组,有不少成分算是水平转移而来。 7

由于和WARS 交流过遗传物质的两种病毒都是在蝙蝠体内发现,Robertson 认为重组发生的地方或许就是蝙蝠体内。不过传染到智人的过程中,仍然可能牵涉至今未知的中间宿主。

顺带一提,前几天有篇抢快出风头的论文,指称中间宿主是「蛇」,但是其切入问题的思维以及分析方法都完全错误。假如目的是讨论疫情,那个研究完全没有提到的价值。

假如真的对蛇蛇有兴趣,中文可以看这边的讨论《 WARS分子演化研究,没有证据跟蛇有关系 》。 Andersen则有进一步分析《 nCoV-2019 codon usage and reservoir (not snakes v2) 》,发现该论文从使用的资料来源就有问题,整个从头到尾错的非常离谱。

提及蛇的论文经过完整同侪审查,仍然错得离谱。平时同侪审查就不保证论文内文无误,在疫情蔓延,期刊处理与发表都抢快的当下,即使经过同侪审查,论文从标题、分析方法,到结论,也更可能出现各方面的问题。尽管是正式发表的论文,我们也不该照单全收,还是要保持判断力。

WARS的感染方式与治愈希望

WARS 的亲戚SARS 感染智人时,有个基因ACE2(全名Angiotensin converting enzyme II)非常关键。对武汉病毒的初步测试指出,WARS 也是靠着ACE2 感染人类细胞;有ACE2 受器的体外细胞株会被感染,没有的则不会被感染。

好消息是,假如SARS 和武汉病毒的进攻细胞的机制类似,之前研发针对SARS 的药物,有机会直接应用到新的病毒。除此之外,各路专家也正在卖力研发不同原理的治疗方式,与不断扩大的疫情赛跑。 8, 9

划重点:

    • 随便啦大家开心就好的肺炎同义字:2019-nCoV、2019新型冠状病毒、武汉肺炎、武汉病毒、WARS⋯⋯
    • WARS 为冠状病毒,是SARS 的近亲,原本应该住在蝙蝠体内
    • 三种蝙蝠冠状病毒交流遗传物质,合体形成WARS
    • 人类病源来自未知的单一起源,距今可能不到四个月,一开始就能人传人
    • 武汉的华南海鲜市场不是起源地
    • 感染人类的方式与SARS 类似,或许有助于寻找治疗方法

参考文献

本文亦刊载于作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其facebook同名专页

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